这家拉脱维亚人创立的公司，冲刺“国内AI制药第一股”
在众多竞争者中，作为初创企业，英矽智能的壁垒是不专注某一个领域，做端到端的全流程赋能。文｜《中国企业家》记者 谭丽平编辑｜米娜头图来源｜受访者大多数时候，Alex Zhavoronkov都穿着一件黑色的Polo衫，左胸前印有“Insilico Medicine”的标志——这是他的工作服，也是日常服装。尽管他创立的公司已经获得了超过4亿美元的融资，但他至今没有自购住房、没有结婚，平时只有两件T恤以及几件商务服，工作之余最大的爱好就是写论文——他将所有的时间和精力全部投入到了他的事业——AI制药公司英矽智能和抗衰老研究。Alex Zhavoronkov出生于拉脱维亚。20岁出头时，他已经在IT行业赚到了第一桶金，实现了财富自由。24岁那年，他决定将余生献给抗衰老研究。于是，他先后进入约翰霍普金斯大学、莫斯科国立大学深造，并在人工智能和生物医药跨行业赛道内积累了近10年的时间，于2014年创办了AI制药企业英矽智能。来源：受访者6月27日，英矽智能向港交所递交上市申请，联席保荐人为摩根士丹利、中金公司。公司主要在管线开发进程中提供端到端的高效解决方案，2021年和2022年收入分别为471.3万美元、3014.7万美元。若进程顺利将有望成为国内AI制药第一股。对于生物医药行业来说，新药研发是最具挑战的技术研究领域：技术难度大、资金投入多、风险高，且耗时周期长。行业内用“双十定律”来形容其难度，即研发周期10年、研发费用10亿美元。而研究显示，即便是在这样的投入之下，药物研发的成功率还不到1/10。在此背景下，AI成为突破口之一。AI可以通过算力与算法，减少靶点发现所需的时间、从无到有生成具有理想性质的化合物、高效协助化合物虚拟筛选等早期药物发现工作，从而缩短这一部分工作所需的时间，降低成本并提高成功率；同时，AI在数据维度和广度上能够摆脱人为偏见，实现药物靶点发现和新型化学结构分子的创新等。一款新药的研发流程包括几个阶段：早期药物发现阶段，临床前湿实验研究阶段、临床试验研究阶段，以及临床后的审批上市。目前在靶点发现、化合物设计和筛选、晶型预测、机制探索等多个新药研发环节，AI的介入已被证明可以大大减少试错成本。以英矽智能为例，其已经建立了一体化的人工智能药物发现平台Pharma.AI，主要包括靶点发现引擎PandaOmics、分子生成和设计引擎Chemistry42和临床试验结果预测引擎InClinico。2021年2月，英矽智能利用这套自主研发的平台，获得了全球首例完全由AI驱动发现的特发性肺纤维化（IPF）疾病新靶点，以及针对该靶点设计的全新化合物。2023年6月27日，英矽智能宣布，这款候选药物INS018_055已经获批在中国和美国进入II期临床试验，并且在中国完成了首批患者给药。这也是中国首个由AI研发并进入临床阶段的候选药物。值得一提的是，这款药从靶点发现到提名临床前候选化合物，花费不到270万美元，耗时仅18个月。“这样的速度即使在大型制药公司中，也是十分罕见的”，2023年6月，英矽智能创始人、CEO Alex Zhavoronkov接受《中国企业家》专访时表示，在传统的新药研发中，这一过程需要花费4年半的时间，同时耗费几千万甚至上亿元的研发费用。相较于近期AI领域的大热点ChatGPT的横空出世，AI在制药领域的探索远比大家想象得更早。Exscientia、Recursion、BenevolentAI、Relay、Atomwise等这些知名度较高的国际AI制药公司大多成立于2012~2015年之间。国内的AI制药公司晶泰科技、冰洲石、百图生科等则集中成立于2015~2018年。尽管才走了短短10年，但行业已经历过数次转变。在2016~2019年间，Alex Zhavoronkov每次在制药公司或者制药行业的会议上展示AI制药时，他都会受到质疑，“没有人相信这个模式是可行的”。近年来，越来越多人对AI制药满怀期待，入局其中的巨头，除了辉瑞、诺华、强生、阿斯利康、拜耳、复星医药、药明康德等国内外大型药企，还有阿里云、腾讯、百度、华为、字节跳动等科技巨头。不过，目前还没有完全由AI制作的药物成功上市。随着各大公司相关药物进展的深入，AI制药在临床试验阶段接受更加严酷的考验，同时资本市场对AI制药的狂热散去，行业也将进入更加理性、成熟的阶段。“AIDD（AI辅助药物研发）行业正在整合，大公司变得更大，而小公司可能会面临消失。英矽智能似乎属于前者。我们刚创立时，大概有上百个竞争对手，现在全球范围内只有个位数的企业和我们拥有相同的成就。”Alex Zhavoronkov在接受采访时称。在昂贵的制药领域“拓荒”尽管现在生成式AI热度很高，但在Alex Zhavoronkov开始把它和生物学、化学联系起来的时候，还非常早期。在最初的几年间，Alex Zhavoronkov需要不断向外界证明AI在制药行业的能力。“每一次展示都是一场艰苦的战斗”，一开始听众想要实验数据，有了实验数据验证之后，又说AI的能力并不强；当Alex Zhavoronkov说：“我们一起合作吧，会创造奇迹”，对方还是不相信；最后，Alex Zhavoronkov只好开展自己的药物研发项目。转折点发生在2019年，这一年英矽智能在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）国际期刊上发表了一篇题为“深度学习快速识别有效的DDR1激酶抑制剂”的论文。文章介绍了英矽智能利用其开发的AI系统来构思和设计新的药物分子结构，然后合成并在小鼠中成功测试了一种主要候选药物。这一系统设计分子的时间仅需21天，设计、合成和验证的总时间约为46天。利用AI制药46天干完常规需要几年的活，这一成果证实了AI加速药物发现的能力，也给当时正在努力向全世界证明自己的AI制药行业推入了一针“强心剂”。实现初步验证之后，2020年英矽智能开始将算法整合，发布了两款商业化的软件，即靶点发现引擎PandaOmics、分子生成和设计引擎Chemistry42，之后，越来越多的公司通过平台认识了英矽智能。不过，根据全球“AI制药第一股”薛定谔公司（Schrödinger）的历史经验，软件业务的天花板也并不高，2020年之后英矽智能开始着手于内部自研管线，慢慢转型为一个AI赋能的Biotech（生物科技）公司。Alex Zhavoronkov很庆幸的是，他最初就选择了验证周期比较长的制药行业并坚持至今，而不是现在受人关注的图像或文本生成。但在制药领域向前发展，是非常昂贵的。每一次转变都极具挑战。最困难的时期是2016年，那时Alex Zhavoronkov决定从专注于AI赋能的靶点发现，拓展到生成式化学，这使公司曾经一度只有3个月的现金流，面临破产。为了维持公司的运营，他不得不卖掉自己的固定资产以增加2个月的现金流。另一件对于初创公司而言值得警惕的事情是，2017年，一家来自旧金山的风投基金联系到Alex Zhavoronkov，表示想投资英矽智能，于是双方开启了长达6个月的接触，直到尽职调查的环节，但之后对方却突然消失了。3个月之后，他们宣布自己成立了一家AI制药新公司，并很快融到了1.5亿美元。在Alex Zhavoronkov看来，和自己的“分身”竞争是很困难的，“不是因为技术，而在于投资。”一直到2018年，投资者对生成式人工智能的信心还不高，英矽智能早期的融资非常困难。直到药明康德创始人李革的出现，帮助了当时的英矽智能。2018年6月，药明康德风险投资基金领投了英矽智能的新一轮战略融资，双方表示要将英矽智能的人工智能技术与药明康德的实验能力紧密结合。至今，为了感谢当年的帮助，Alex Zhavoronkov在办公室里还放着李革的照片。而来自这家中国公司的善意，也开启了英矽智能与中国的不解之缘。比肩大型制药公司2019年，Alex Zhavoronkov做了一个意外的举动，将总部从美国迁往中国香港。而当时，AI制药企业的主力军都在美国。Alex Zhavoronkov对《中国企业家》解释称，他最初在半导体行业时，就意识到了中国是信息技术背后的关键驱动力。“在2013年，我意识到，在过去20年里，就像在IT行业一样，生物技术行业已经发生了变化。中国对基础研究的投入持续加大，中国也有完善的合同研发外包组织，像药明康德、康龙化成、美迪西等许多公司现在有几十万名科学家。在中国可以更快地对人工智能发现的成果进行生物学和化学的验证。”他认为“扎根中国，面向全球”很重要。于是，他在2020年找到了任峰，也就是后来在中国的合伙人。来源：受访者任峰曾历任葛兰素史克的小分子创新药物研发负责人、上海美迪西生物医药公司副总裁、高级副总裁，拥有超过15年的研发行业经验。在美迪西工作的3年间，他帮助公司的化学和生物团队从100多人发展到700多人，并协助公司上市。2020年的夏天，当任峰首次与Alex Zhavoronkov电话沟通时，他正在为自己的转型做计划。对于新兴技术驱动的药物研发，他非常感兴趣，但对于AI能否真正做出一款药，他保持“半信半疑”。2020年9月，他以顾问的身份加入英矽智能，完成了大量的背调，试用了公司的人工智能技术平台，当亲历了英矽智能首个抗纤维化项目的从靶点识别到发现临床前候选化合物的过程后，他果断放弃了一些经济利益加入。2021年2月任峰正式入职时，英矽智能中国团队仅有三人。在他的带领下，公司在两年多时间里，迅速组建了一支近150人的药物研发团队，目前这也是英矽智能在全球范围内最大的团队。由此，以人工智能和药物研发双轮驱动的英矽智能进入快速发展期。截至目前，除了针对特发性肺纤维化的候选药物INS018_055已经进入II期临床试验之外，今年3月英矽智能靶向主蛋白酶的口服新冠小分子抑制剂ISM3312获批进入临床I期，今年5月英矽智能用于治疗实体瘤患者的USP1小分子抑制剂ISM3091也获批进入临床试验阶段。而这些都是基于生成式AI平台推进的。2021年2月至今，英矽智能共计提名了12个临床前候选化合物（PCC），其中仅2022年，就发现了9个临床前候选化合物。“对大型制药公司来说，这个数字可能是每年4~5个。也就是说，与大型制药公司相比，我们去年提名的PCC要多一倍。”任峰表示。鉴于制药过程极为复杂，对于现阶段来说，管线数量、管线阶段以及与制药大厂的合作订单，是实力最直接的体现。2022年1月，复星医药与英矽智能宣布达成合作协议，在全球范围内共同推进多个靶点的AI药物研发。当时以1300万美元的首付款及里程碑付款，成为中国AI制药合作中首付款金额最高的项目。当年11月，英矽智能与跨国生物医药公司赛诺菲的合作再次刷新了纪录。这也是中国AI制药领域迄今为止最大的一笔订单——首付款2150万美元，总额最高可达12亿美元（约86亿人民币）。做“综合格斗家”伴随着AI制药行业的稳步发展，越来越多的资本和企业都在该领域内布局。据浙商证券，当前国内AI制药市场的主要参与者有三类：药企、CRO、互联网公司。在商业模式上主要分为：AI SaaS、AI CRO和AI Biotech，即售卖软件、服务和研发药物。根据Deep Pharma Intelligence数据，截止到2022年第一季度，全球参与AI药物研发的大型药企超过56家，其中包括逾36家传统药企和20家CRO企业；相关互联网头部企业超31家，AI制药初创企业超495家。在众多竞争者中，作为初创企业，英矽智能的壁垒是什么？Alex Zhavoronkov的回答是，“不专注某一个领域，而是要做端到端的全流程赋能。”他认为，制药行业面临的一个巨大问题就是脱节，“生物、化学、临床研发之间的脱节，人员之间的脱节，时间层面的脱节，组织架构的脱节等。”来源：受访者Alex Zhavoronkov表示，目前英矽智能拥有的三款人工智能辅助药物设计的引擎虽然是分开的，但底层的算法和数据，都利用到了Pharma.AI端到端集成平台，而这背后就是生物、化学、医学相互连接的体现。“我们希望将各个领域的领先优势相辅相成，就像‘综合格斗家’一样，未来要成为多维能力的生物科技公司。”目前，普遍观点还认为数据和人才是影响AI制药行业发展的两大瓶颈：找到既懂AI又懂医药研发的复合型人才很有挑战；由于AI在训练过程中需要大量的数据支撑，且医疗数据收集受到合法合规的限制。对此，英矽智能也有应对之道。起初，Alex Zhavoronkov通过和东欧等人工智能人才集聚区的高校联合举办技术活动比赛寻找深度学习顶尖人才，并说服排名前列的选手加入公司，从而招募到了首批也是目前英矽智能核心的人工智能团队。此外，今年2月，英矽智能在中东新建了生成式人工智能和量子计算研究中心，这也是该地区规模最大的AI药物研发中心，该中心目前已聚集了超过50位人工智能科学家。今年以来，英矽智能还在世界人工智能第一大城市蒙特利尔设立了办公室，那是现代人工智能和深度学习诞生的地方。数据方面，Alex Zhavoronkov表示，英矽智能实际上汇总了大量的数据，数据收集的工作早在公司创立前的2011年就开始做了。至于如何跟踪数据，他详细解释到，通常从政府拨款开始，追踪科研经费支持的项目所产生的数据，在美国、澳大利亚、加拿大、英国和欧盟，这些数据都会被公开发表；再进一步，将它们与出版物、专利、临床试验联系起来；最重要是组学数据库和化学数据库，英矽智能设有专门的小组，对数据进行清理、注释和分类。“到现在我们追踪了有大约价值2万亿美元科研经费所支持的项目产生的数据，所以在过去12年里，我们一直在从公共资源库收集大量数据。我们不接触私有数据，因为公共数据库已经有充足的参数了。”与此同时，Alex Zhavoronkov和任峰都认为，AI制药的竞争正慢慢从算法竞争过渡到数据的竞争。英矽智能去年底在苏州新建了由人工智能控制的全自动化智能机器人实验室，这个实验室不仅会在人工智能的命令下，7×24小时不间断地完成多种生物学实验，同时实验过程中产生的数据包括成像数据、测序数据以及化合物数据等都将被收集下来，成为英矽智能训练和迭代算法的自有数据。谈及未来，Alex Zhavoronkov又回到了老龄化研究。他表示，整合多种AI工具，开发出能解决抗衰老和疾病的双效疗法，是他人生的终极目标。不过眼下，AI药物有效性验证、实际上市落地仍有待考验。英矽智能也在路上。但任峰非常有信心。他还记得最初被Alex Zhavoronkov打动的一点，就是他将自己的一切都投入到了英矽智能，任峰想，“像这样的创业者，我愿意相信他真的能成功。”
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